Neuroinflamación

Neuroinflamación

 

Investigador principal: Dr. Eduardo Molina Holgado
E-mail: eduardom@sescam.jccm.es

 

El Laboratorio de Neuroinflamación se estableció en el año 2003 con el objetivo de desarrollar estrategias terapéuticas dirigidas a los distintos procesos patológicos que suceden tras una lesión medular. Lo integran cinco investigadores sénior que desarrollan las líneas de investigación descritas a continuación.

 

 

 

Proyectos nacionales públicos competitivos (2016-2022)

 

- Papel de los autoanticuerpos anti-GFAP en la patogenia de la fase aguda de la lesión medular.
Ministerio de Ciencia e Innovación (PID2020-120652RB-I00). IPs Ángel Arévalo Martín / Daniel García Ovejero.

 

- Estudio preclínico: uso combinado de células madre/progenitoras endoteliales derivadas del tejido adiposo de lesionados medulares para la reparación/regeneración de ulceras por presión.
Instituto de Salud Carlos III (PI18/00427). IP Rafael Moreno Luna.

 

- Localización e interactoma diferencial del receptor cannabinoide CB1 en oligodendrocitos: implicaciones funcionales.  (SAF2015-69927-R). IPs Eduardo Molina Holgado / Daniel García Ovejero.

 

 

Proyectos nacionales privados competitivos (2016-2022)

 

- Determinación del papel de la autoinmunidad mediada por anticuerpos en la recuperación funcional espontánea de lesiones medulares traumáticas. Fundación Mutua Madrileña. IP Ángel Arévalo Martín.

 

- Impacto del SARS COV2 en Personal Sanitario Asintomático o con síntomas leves. Identificación de nuevos biomarcadores y mecanismos patogénicos. Fondo Supera Covid-19. CRUE-Santander. IP Rafael Moreno Luna.

 

- Implicación de la interacción anosmina-1/PKR2 en la etiología del síndrome de Kallmann. Ayudas Merck Serono de Investigación 2013, Fundación Salud 2000. IP Pedro F. Esteban.

 

 

Proyectos europeos públicos competitivos (2016-2022)

 

- Role of resident adipose tissue derived stem & progenitor cells in the regeneration/repair of damaged tissues from pressure ulcers in patients with spinal cord injury. The European Proteomics Infrastructure Consortium (EPIC-XS). IP Rafael Moreno Luna.

 

 

Proyectos nacionales no competitivos (2016-2022)

 

- Nuevas armas contra los tumores ependimarios. Financiación por micromecenazgo (crowdfunding) a través de la plataforma Precipita, dependiente de la FECYT (MICINN). IP Daniel García Ovejero.

 

 

Equipo

 

Eduardo Molina Holgado (Dr. en Ciencias Neurológicas, Universidad de Montreal, Canadá, 1994)

 

Ángel Arévalo Martín (Dr. en Ciencias Biológicas, Universidad Complutense de Madrid, 2003)

 

Daniel García Ovejero (Dr. en Ciencias Biológicas, Universidad Complutense de Madrid, 2004)

 

Rafael Moreno Luna (Dr. en Ciencias Biológicas, Universidad de Córdoba, 2007)

 

Pedro F. Esteban (Dr. en Ciencias Biológicas, Universidad de Salamanca, 1996)

 

Beatriz Paniagua Torija (Grado en Bioquímica, Universidad de Castilla-La Mancha, 2017)

 

María del Mar del Cerro Mayo (Técnico especialista de laboratorio)

 

 

 

Líneas de investigación

 

- Papel de los autoanticuerpos en la patogenia de la lesión medular (Ángel Arévalo Martín / Daniel García Ovejero)

Tras una lesión medular se produce un aumento de autoanticuerpos dirigidos contra el sistema nervioso que, en modelos experimentales, se han relacionado con el daño neurológico. Nuestro grupo ha identificado 13 nuevos autoanticuerpos que aumentan en pacientes en fase aguda/subaguda y que tienen su origen en anticuerpos naturales. Actualmente estamos estudiando si uno de estos autoanticuerpos que se relaciona con peor recuperación neurólogica es, además de un biomarcador pronóstico, un factor patogénico.

 

Colaboradores:
Dr. Lukas Grassner (University of British Columbia, Vancouver, Canada; Paracelsus Medical University, Salzburg, Austria)
Dr. Doris Maier y Orpheus Mach (Center for Spinal Cord Injuries, Trauma Center, Murnau, Germany)

 

- Biomarcadores en lesión medular (Ángel Arévalo Martín / Daniel García Ovejero)

Además de descubrir nuevas dianas terapéuticas, la identificación de biomarcadores que sean buenos predictores de la recuperación neurológica facilitaría establecer terapias de rehabilitación personalizadas. También permitiría estimar con mayor exactitud la recuperación esperada en ausencia de tratamiento en ensayos clínicos con pacientes en fase aguda. Con este objetivo y fruto de una colaboración internacional, nuestro grupo ha desarrollado primero una puntuación del cambio en la función neurológica –INCS, acrónimo de “Integrated Neurological Change Score”– que reproduce la opinión experta sobre el grado de recuperación de los pacientes y es más sensible que las puntuaciones estandarizadas usadas hasta el momento. Actualmente estamos estudiando biomarcadores en sangre periférica de recuperación neurológica (INCS) y de secuelas/complicaciones de la lesión medular, como la mayor susceptibilidad a sufrir infecciones.

 

Colaboradores:
Dr. Lukas Grassner (University of British Columbia, Vancouver, Canada; Paracelsus Medical University, Salzburg, Austria)
Dr. Doris Maier, Orpheus Mach y Dr. Iris Leister (Center for Spinal Cord Injuries, Trauma Center, Murnau, Germany)
Dr. John K Kramer (University of British Columbia, Vancouver, Canada)
Dr. Ludwig Aigner (Paracelsus Medical University, Salzburg, Austria)

 

- Región ependimaria, reparación de la médula espinal y ependimomas (Daniel García Ovejero)

En las especies de vertebrados que son capaces de regenerar espontáneamente la médula espinal dañada, juega un papel fundamental la región ependimaria. Nuestro grupo ha realizado contribuciones relevantes al campo, describiendo en detalle las similitudes y diferencias entre la región ependimaria humana y la de otras especies animales. Hemos observado que la configuración estructural y el perfil molecular son únicos en nuestra especie. Actualmente, estamos explorando la relación de esta región con la generación de tumores ependimarios, y el posible papel de los retrovirus endógenos (HERVs) en este proceso. Nuestra intención es elaborar herramientas terapéuticas basadas en interferir con los HERVs en estos tumores, para los cuales no hay tratamiento actual.

 

Colaboradores:
Dr. Isidro Ferrer (IDIBELL, Barcelona, España)
GeNeuro (Ginebra, Suiza)

 

- Receptor cannabinoide CB1 y endocannabinoides en el desarrollo del oligodendrocito (Eduardo Molina Holgado)

Los endocannabinoides son una familia de mensajeros lipídicos sintetizados a partir de fosfolípidos de la membrana plasmática en respuesta a la activación celular. Nuestros resultados muestran la presencia de receptores cannabinoides CB1 y CB2 en cultivos de oligodendrocitos, en el cuerpo calloso postnatal y adulto y en la sustancia blanca de la médula espinal. Los oligodendrocitos y los precursores de oligodendrocitos (OPCs) tienen una maquinaria de señalización cannabinoide completa necesaria para la proliferación, migración y diferenciación de los OPCs. No obstante, el papel del endocannabinoide 2-AG producido por el oligodendrocito en el proceso de mielinización o tras una lesión desmielinizante es desconocido y es el objeto de nuestro estudio actual.

 

- Mecanismo de acción de la proteína anosmina 1 (Pedro F. Esteban)

Mi interés se centra en el mecanismo de acción de la proteína anosmina 1, involucrada en la etiología del síndrome de Kallmann. Estudiamos las interacciones moleculares de anosmina 1 y como estas interacciones modulan la actividad de los diversos receptores de membrana con los que interacciona. Actualmente estudiamos la interacción de anosmina 1 con el receptor de la procitenicina 2 y como la interacción modula la actividad de este receptor, implicado en procesos inflamatorios, dolor o cáncer.

 

- Terapia basada en células. Medicina Regenerativa (Rafael Moreno Luna)

Mi principal línea de trabajo se centra en el estudio del potencial terapéutico, reparación y/o regeneración de tejidos, de células madre y progenitoras vasculares que participan en la formación del lecho vascular. Actualmente realizamos un estudio preclínico, financiado por el ISCIII (Ref: PI18700427 (2019-2023)), cuyo principal objetivo es establecer los criterios que hagan viable y seguro el uso de células autólogas para la reparación y/o reconstrucción de ulceras por presión en pacientes con lesión medular. Adicionalmente estamos colaborando con diferentes instituciones en el desarrollo de estrategias terapéuticas basadas en estas mismas células, pero en diferentes patologías. Desde 2020 iniciamos una línea de investigación centrada en las implicaciones que la infección por COVID-19 podría tener en nuestros distintos abordajes. En 2021 nos hemos integrado en el grupo de investigación RICORS de enfermedades vasculares cerebrales (ictus), en el consorcio de centros de investigación biomédicas (CIBER), exp: RD21/0006/0002.

 

 

 

Publicaciones seleccionadas desde 2015

 

- Grassner L, Garcia-Ovejero D, Mach O, Lopez-Dolado E, Vargas-Vaquero E, Alcobendas M, Esclarin A, Sanktjohanser L, Wutte C, Becker J, Lener S, Hartmann S, Girod PP, Koegl N, Griessenauer C, Papadopoulos MC, Geisler F, Thomé C, Molina-Holgado E, Vidal J, Curt A, Scivoletto G, Guest J, Maier D, Weidner N, Rupp R, Kramer JLK, Arevalo-Martin A. A new score based on the international standards for neurological classification of spinal cord injury for integrative evaluation of changes in sensorimotor functions. J Neurotrauma. 2021 Dec 23. doi: 10.1089/neu.2021.0368.

 

- Molina-Holgado E, Esteban PF, Arevalo-Martin A, Moreno-Luna R, Molina-Holgado F, Garcia-Ovejero D. (2022) Endocannabinoid signaling in oligodendroglia. GLIA, in press

 

- Torrillas de la Cal A, Paniagua-Torija B, Arevalo-Martin A, Faulkes CG, Jiménez AJ, Ferrer I, Molina-Holgado E, Garcia-Ovejero D. (2021) The Structure of the Spinal Cord Ependymal Region in Adult Humans Is a Distinctive Trait among Mammals. Cells 10(9):2235. doi: 10.3390/cells10092235.

 

- Molina-Holgado E, Paniagua-Torija B, Arevalo-Martin A, Moreno-Luna R, Esteban PF, Le MQU, Del Cerro MDM, Garcia-Ovejero D. (2021) Cannabinoid Receptor 1 associates to different molecular complexes during GABAergic neuron maturation. J Neurochem. 58(3):640-656. doi: 10.1111/jnc.15381

 

- Moreno-Luna R, Esteban PF, Paniagua-Torija B, Arevalo-Martin A, Garcia-Ovejero D, Molina-Holgado E. (2021) Heterogeneity of the Endocannabinoid System Between Cerebral Cortex and Spinal Cord Oligodendrocytes. Mol Neurobiol. 58(2):689-702. doi: 10.1007/s12035-020-02148-1

 

- Esteban PF, Garcia-Ovejero D, Paniagua-Torija B, Moreno-Luna R, Arredondo LF, Zimmer A, Arévalo-Martín A, Molina-Holgado E. (2020) Revisiting CB1 cannabinoid receptor detection and the exploration of its interacting partners. J Neurosci Methods 337:108680 doi: 10.1016/j.jneumeth.108680.

 

- Beltran-Camacho L, Jimenez-Palomares M, Rojas-Torres M, Sanchez-Gomar I, Rosal-Vela A, Eslava-Alcon S, Perez-Segura MC, Serrano A, Antequera-González B, Alonso-Piñero JA, González-Rovira A, Extremera-García MJ, Rodriguez-Piñero M, Moreno-Luna R, Larsen MR, Durán-Ruiz MC. (2020) Identification of the initial molecular changes in response to circulating angiogenic cells-mediated therapy in critical limb ischemia. Stem Cell Res Ther. 11(1):106. doi: 10.1186/s13287-020-01591-0.

 

- Eslava-Alcon S, Extremera-García MJ, Sanchez-Gomar I, Beltrán-Camacho L, Rosal-Vela A, Muñoz J, Ibarz N, Alonso-Piñero JA, Rojas-Torres M, Jiménez-Palomares M, González-Rovira A, Conejero R, Doiz E, Rodriguez-Piñero M, Moreno-Luna R, Durán-Ruiz MC. (2020) Atherosclerotic Pre-Conditioning Affects the Paracrine Role of Circulating Angiogenic Cells Ex-Vivo. Int J Mol Sci. 21(15):5256. doi: 10.3390/ijms21155256.

 

- Arevalo-Martin A, Grassner L,  Garcia-Ovejero D,  Paniagua-Torija B,  Barroso-Garcia G, Gonzalez Arandilla A,  Mach O,  Turrero A,  Vargas E,  Alcobendas M,  Rosell C, Alcaraz MA,  Ceruelo S,  Casado R,  Talavera F,  Palazon R,  Sanchez-Blanco N,  Maier D, Esclarin A and  Molina-Holgado E. (2018). Elevated autoantibodies in subacute human spinal cord injury are naturally occurring antibodies. Front. Immunol. 9:2365 doi: 10.3389/fimmu.2018.02365.

 

- Paniagua-Torija B, Norenberg M, Arevalo-Martin A, Carballosa-Gautam MM, Campos-Martin Y, Molina-Holgado E, Garcia-Ovejero D. (2018). Cells in the adult human spinal cord ependymal region do not proliferate after injury. J Pathol. 246 (4): 415- 421.

 

- Garcia-Ovejero D, Arevalo-Martin A, Paniagua-Torija B, Florensa-Vila J, Ferrer I, Grassner L, Molina-Holgado E. (2015) The ependymal region of the adult human spinal cord differs from other species and shows ependymoma-like features. Brain 138 (Pt 6):1583-97.