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Neuroinmuno-Reparación
Neuroinmuno-Reparación
Investigador principal: Dr. Diego Clemente López.
E-mail: dclemente@sescam.jccm.es
Facebook: www.facebook.com/DrDiegoClemente
Twitter: @DrDiegoClemente
El Grupo de Neuroinmuno-Reparación (GNIR) estudia la relación entre el sistema nervioso y el sistema inmune en el contexto de las patologías desmielinizantes, singularmente en la esclerosis múltiple. Las lesiones desmielinizantes del sistema nervioso central presentes en los pacientes de esclerosis múltiple muestran diferentes grados histopatológicos de evolución que llevan emparejados diversa capacidad de remielinización espontánea (neuro-reparación). En la transición de la fase destructiva a la reparadora participan varios tipos de células reguladoras que reconducen o modulan la respuesta inmune y permiten a los precursores de oligodendrocitos la remielinización de los axones desnudos. De entre las células reguladoras, nuestro grupo se centra en el estudio de las células mieloides supresoras (MDSCs) desde tres perspectivas o líneas de trabajo diferenciadas pero complementarias:
1.- El uso de las MDSCs como agentes aceleradores de la transición entre la fase de destrucción tisular y la neuro-reparadora, directamente o tras su potenciación ex vivo tras terapia farmacológica.
2.- La posibilidad de su utilización como biomarcadores de la agresividad de la esclerosis múltiple, tanto del curso clínico como del grado de destrucción tisular.
3.- Su función neuro-regeneradora directa a través de la potenciación de la proliferación, migración, diferenciación o supervivencia de los precursores de oligodendrocitos, o de la preservación de los oligodendrocitos maduros mielinizantes.
Para estudiar todos estos procesos, nuestro grupo utiliza sistemas in vitro de cultivos celulares de oligodendrocitos y sus precursores, linfocitos T y MDSCs, de manera aislada o en co-cultivo, así como sistemas ex vivo de cultivos organotípicos de cerebelo en los que estudiar la remielinización espontánea tras una desmielinización experimental. Además, empleamos el modelo murino de esclerosis múltiple, encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), y tenemos acceso a muestras de pacientes de esclerosis múltiple y de sujetos control, para el estudio in vivo de la distribución y función de las MDSCs.
Nuestro grupo colabora con diversos grupos nacionales e internacionales, siendo miembros del Centro de Investigación Cooperativa en Red de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), de la Red Española de Esclerosis Múltiple (REEM) y, anteriormente, de la plataforma europea “nEUROinflammation”.
Publicaciones
- Del Pilar, C., Garrido-Matilla, L., del Pozo-Filíu, L., Lebrón-Galán, R., Clemente, D., Alonso, J.R., Weruaga, E., Díaz, D. Intracerebellar injection of monocytic immature myeloid cells prevents the adverse effects caused by stereotactic surgery in a model of cerebellar neurodegeneration. J Neuroinflammation. 2024, 21:49. doi: doi.org/10.1186/s12974-023-03000-8
- Ortega, M.C.*, Lebrón-Galán, R.*, Machín-Díaz, I., Naughton, M., Pérez-Molina, I., García-Arocha, J., García-Domínguez, J.M., Goicoechea-Briceño, H., Vila-del Sol, V., Quintanero-Casero, V., García-Montero, R., Galán, V., Calahorra, L., Camacho-Toledano, C., Martínez-Ginés, M.L., Fitzgerald, D., Clemente, D. Central and peripheral myeloid-derived suppressor cell-like cells are closely related to the clinical severity of multiple sclerosis. Acta Neuropathol. 2023, 46(2):263-282. doi: 10.1007/s00401-023-02593-x. *Contribución similar.
- Roncancio-Clavijo, A., Gorostidi-Aicua, M., Alberro, A., Iribarren-López, A., Butler, R., López, R., Iribarren, J.A., Clemente, D., Marimón, J.M., Basterrechea, J., Martínez, B., Prada, A., Otaegui, D. Early biochemical analysis of COVID-19 patients helps severity prediction. PLoS One. 2023, 18(5):e0283469. doi: 10.1371/journal.pone.0283469.
- Camacho-Toledano, C., Machín-Díaz, I., Calahorra, L., Cabañas, M., Otaegui, D., Castillo-Triviño, T., Villar, M.L., Costa-Frossard, L., Comabella, M., Midaglia, L., García-Domínguez, J.M., García-Arocha, J., Ortega, M.C., Clemente, D. Peripheral myeloid-derived suppressor cells are good biomarkers of the efficacy of fingolimod in multiple sclerosis. J. Neuroinflammation, 2022, 19(1):277. doi: 10.1186/s12974-022-02635-3.
- Calahorra, L., Camacho-Toledano, C., Serrano-Regal, M.P., Ortega, M.C., Clemente D. Regulatory Cells in Multiple Sclerosis: From Blood to Brain. Biomedicines. 2022, 10(2):335. doi: 10.3390/biomedicines 10020335.
- Seillier, C., Hélie, P., Petit, G., Vivien, D., Clemente, D., Le Mauff, B., Docagne, F., Toutirais, O.Roles of the tissue-type plasminogen activator in immune response. Cell Immunol. 2022, 371:104451. doi: 10.1016/j. cellimm.2021.104451.
- Del Pilar, C., Lebrón-Galán, R., Pérez-Martín, E., Pérez-Revuelta, L., Ávila-Zarza, C.A., Alonso, J.R., Clemente, D., Weruaga, E.*, Díaz, D.* The selective loss of Purkinje cells induces specific peripheral immune alterations. Front Cell Neurosci. 2021, 15:773696. doi: doi.org/10.3389/fncel.2021.773696. *Similar contribution.
- Rosa, J.M*., Farré-Alins, V*., Ortega, M.C., Navarrete, M., López-Rodríguez, A.B., Palomino-Antolín, A., Fernández-López, E., Vila-del Sol, V., Decouty, C., Narros-Fernández, P., Clemente, D., Egea, J. TLR4 path way impairs synap ticnumber and cerebrovascular functions through astrocyte activation following traumatic brain injury. Br J Pharmacol. 2021. 78:3395–3413. doi: 10.1111/bph.15488. (OPEN ACCESS). *Similar contribution.
- Helie, P*., Camacho-Toledano, C*., Lesec, L., Seillier, C., Miralles, A.J., Ortega, M.C., Guérit, S., Lebas, H., bardou, I., Vila-del Sol., V., Vivien, D., Le Mauff, B., Clemente, D.#, Docagne, F. #, Toutirais, O. # Tissue plasminogen activator worsens experimental autoimmune encephalomyelitis by complementary actions on lymphoid and myeloid cell responses. J Neuroinflamm. 2021. 18:52.doi: 10.1186/s12974-021-02102-5. (OPEN ACCESS) *#Similar contribution.
- Melero-Jerez, C., Fernández-Gómez, B., Lebrón-Galán, R., Ortega, M.C., Sánchez de Lara, I., Ojalvo, A.C., Clemente, D.*, de Castro, F.* Myeloid‐derived suppressor cells support remyelination in a murine model of multiple sclerosis by promoting oligodendrocyte precursor cell survival, proliferation, and differentiation. Glia. 2021. 69(4):905-924. doi: 10.1002/glia.23936. (OPEN ACCESS) * Similar contribution of both corresponding authors.
- Melero-Jerez, C., Alonso-Gómez, A., Moñivas, E., Lebrón-Galán, R., Machín-Díaz, I., de Castro, F., Clemente D. The proportion of Myeloid-Derived Suppressor Cells in the spleen is related to the severity of the clinical course and tissue damage extent in a murine model of Multiple Sclerosis. NeurobiolDis. 2020 140:104869. doi: 10.1016/j.nbd.2020.104869. (OPEN ACCESS).
- Calvo-Barreiro, L., Eixarch, H., Ponce-Alonso, M., Castillo, M., Lebrón-Galán, R., Mestre, L., Guaza, C., Clemente, D., del Campo, R., Montalbán, X., Espejo, C. A Commercial Probiotic Induces Tolerogenic and Reduces Pathogenic Responses in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis. Cells. 2020. 8:906.doi: 10.3390/cells 9040906. (OPEN ACCESS).
- Malhotra, S., Costa, C., Eixarch, H., Keller, C.W., Amman, L.S., Martínez-Banaclocha, H., Migdalia, L., Sarró, E., Machín-Díaz, I., Villar, L.M., Triviño, J.C., Oliver-Martos, B., Navarro-Parladé, L., Calvo-Barreiro, L., Matesanz, F., Vandenbroeck, K., Urcelay, E., Martínez-Ginés,M.L., Tejeda-Velarde, A., Fissolo, N., Castilló, J., Sánchez, A., Robertson, A.A.B., Clemente, D., Prinz, M., Pelegrin, P., Lünemann, J.D., Espejo, C., Montalbán, X., Comabella, M. NLRP3 inflammasome as prognostic factor and therapeutic target in primary progressive multiple sclerosis. Brain. 2020. 24:1414-1430.doi: 10.1093/brain/awaa084.
- Melero-Jerez, C., Suardíaz, M., Lebrón-Galán, R., Marín-Bañasco, C., Oliver-Martos, B., Machín-Díaz, I., Fernández, Ó., de Castro F., and Clemente D. The presence and suppressive activity of myeloid-derived suppressor cells are potentiated after interferon-β treatment in a murine model of multiple sclerosis. Neurobiol Dis 2019. 127: 13-31. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2019.02.014 (OPEN ACCESS)
- Mecha M, Feliú A, Machín-Díaz I, Cordero C, Carrillo-Salinas FJ, Mestre L, Hernández-Torres G, Ortega-Gutiérrez S, López-Rodríguez ML, de de Castro F, Clemente D* and Guaza C*. *Corresponding author. 2-AG limits Theiler’s virus induced acute neuroinflammation by modulating microglia and promoting MDSCs. Glia. 2018. 66(7):1447-1463. doi: 10.1002/glia.23317
- Leonetti , C., Macrez, R., Pruvost, M., Hommet, Y., Bronsard, J., Fournier, A., Perrigault, M., Machín, I., Vivien, D., Clemente. D., De Castro, F., Maubert, E., Docagne, F. Tissue-type plasminogen activator exerts EGF-like chemokinetic effects on oligodendrocytes in white matter (re)myelination. Mol Neurodegener. 2017. 12:20. doi: 10.1186/s13024-017-0160-5.
- Marín-Bañasco, C., Benabdellah, K., Melero-Jerez, C., Oliver, B., Pinto-Medel, M.J. Hurtado-Guerrero, I. de Castro, F.; Clemente, D., Fernández, Ó., Martín, F., Leyva, L., Suardíaz-García, M. Gene Therapy With Mesenchymal Stem Cells Expressing IFNß Ameliorates Neuroinflammation in Experimental Models of Multiple Sclerosis. Br J Pharmacol. 2017. 174:238-253. doi: 10.1111/bph.13674
- Suardíaz, M., Clemente, D., Marin-Bañasco, C., Orpez, T., Guerrero-Hurtado, I., Pavía, P., Pinto-Medel, M.J., de Castro, F., Leyva, L., Fernández, Ó., Oliver, B. Recombinant soluble IFN receptor (sIFNAR2) exhibits intrinsic therapeutic efficacy in a murine model of Multiple Sclerosis. Neuropharmacology. 2016. 110:480-92. doi: 10.1016/j.neuropharm.2016.07.026.
- Khan, M., Schultz, S., Fleming, T., Lebrón-Galán, R., Clemente, D., Nawroth, P., Schwaninger, M. Hyperglycemia in stroke impairs polarization of monocytes/macrophages to a protective anti-inflammatory cell type. J Neurosci. 2016. 36:9313–9325. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0473-16.2016
- Macrez R,*, Ortega MC,* Bardou I., Mehra A, Fournier A, Van der Pol SMA, Haelewyn B., Maubert M., Lesept F., Chevilley A., de Castro F, De Vries HE, Vivien D, Clemente D# and Docagne F#. Neuroendothelial NMDA receptors as therapeutic targets in experimental autoimmune encephalomyelitis. Brain. 2016 139:2406-2419. doi: 10.1093/brain/aww172 Editor's choice in issue number 9. *#Misma contribución de estos autores.
- Melero-Jerez C, Ortega MC, Moliné-Velázquez V, Clemente D. Myeloid derived suppressor cells in inflammatory conditions of the central nervous system. Biochim Biophys Acta-Mol Basis Dis. 2016; 3: 368-380. doi: 10.1016/j.bbadis.2015.10.015.
- Moline-Velazquez V, Ortega MC, Vila-del Sol V, Melero-Jerez C, de Castro F, Clemente D. The synthetic retinoid Am80 delays recovery in a model of multiple sclerosis by modulating myeloid-derived suppressor cell fate and viability. Neurobiol Dis. 2014; 67: 149-164. doi: 10.1016/j.nbd.2014.03.017.
- Ortega MC, Cases O, Merchán P, Kozyraki R, Clemente D.* de Castro F*. *These authors equally contributed to this work. Megalin mediates the influence of Sonic Hedgehog on oligodendrocyte precursor cell migration and proliferation during development. Glia. 2012; 60:851–866. doi: 10.1002/glia.22316.
- Clemente D, Ortega MC, Arenzana FJ, de Castro F.FGF-2 and Anosmin-1 are selectively expressed in different types of multiple sclerosis lesions. J. Neurosci. 2011; 31:14899-14909. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1158-11.2011.
- Moliné-Velázquez V, Cuervo H, Vila-del Sol V, Ortega MC, Clemente D1*, de Castro F*. *These authors equally contributed to this work. 1Corresponding author. Myeloid-derived suppressor cells limit the inflammation by promoting T lymphocyte apoptosis in the spinal cord of a murine model of multiple sclerosis. “Cover page” seleccionada para el volumen 21. Brain Pathol. 2011; 21: 678-691. doi: 10.1111/j.1750-3639.2011.00495.x.
Patentes
Método para predecir las características histopatológicas de las lesiones de un sujeto con una enfermedad desmielinizante del Sistema Nervioso Central. INVENTORES: de Castro F, Clemente D, Ortega MC, y Arenzana FJ.
ENTIDAD TITULAR: FUHNPAIIN
PATENTE NACIONAL Nº Registro: P200930661
PATENTE INTERNACIONAL Nº Registro: PCT/ES2010/070584; Países: EU, CAN, JPN, AUS
Biomarcador para la clasificación histopatológica de lesiones de un sujeto con enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central.
INVENTORES: de Castro F, Clemente D, Ortega MC, y Arenzana FJ.
ENTIDAD TITULAR: FUHNPAIIN
PATENTE NACIONAL Nº Registro: P201030090
Equipo
Diego Clemente López: Investigador Principal. Responsable del grupo; Doctor en Ciencias Biológicas.
María Cristina Ortega Muñoz: Investigadora postdoctoral Sénior; Doctora en Bioquímica.
Mari Paz Serrano Regal: Investigadora postdoctoral; Doctora en Neurociencias.
Isabel Machín Díaz: Lab Manager; Licenciada en Ciencia y Tecnología de los Alimentos.
María Cabañas Cotillas: Investigadora predoctoral CIBER; Graduada en Bioquímica. Máster en Neurociencias.
Isabel Pidal Ladrón de Guevara: Investigadora predoctoral FPU. Graduada en Biomedicina. Máster en Neurociencias.
Inmaculada Alonso García: Técnico de laboratorio; FPI-2.
Cristina Martos Polo: Técnico de laboratorio; FPI-2.
Patricia Mendoza de Mingo: Técnico de laboratorio; FPI-2
Líneas de investigación
- Análisis histopatológico del ambiente inflamatorio presente en las lesiones de esclerosis múltiple.
- Búsqueda de biomarcadores moleculares y celulares de evolución y agresividad de la esclerosis múltiple.
- Estudio de las células mieloides supresoras como agentes potenciadores de la neuro-reparación.
- Búsqueda de nuevas dianas terapéuticas para la neuro-protección en esclerosis múltiple y otras patologías del sistema nervioso central.
Proyectos en curso
- The role of IMMUnity in tackling PARKinson’s disease through a Translational NETwork (IMMUPARKNET).
I.P.: Dr. Diego Clemente López. Coordinador e I.P. de la Cost Action: Dr. Cristoforo Comi.
Financiado por las Cost Action CA21117. European Union. (600.000 € por el total de la Acción. for the whole project.
2023-2027.
- Red Española de Esclerosis Múltiple.
I.P.: Dr. Diego Clemente López. Coordinadora e I.P. de la Red: Dra. Fuencisla Matesanz del Barrio
Financiado por el programa “Redes de Investigación” del Ministerio de Ciencia e Innovación (Referencia: RED2022-134425-T). (19.100 €)
2023-2025.
- Grupo de Investigación del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED).
I.P.: Dr. Diego Clemente López
Financiado por el Instituto de Salud Carlos III (Referencia: CB22/05/00016). (48.000 €)
Desde 2023.
- A new preclinical strategy with extracellular vesicles to treat severe Multiple Sclerosis: new insight into myelin repair.
I.P.: Dr. Diego Clemente López y Dra. María Cristina Ortega Muñoz
Financiado por la Consejería de Educación, Cultura y Deportes. Junta de Comunidades de Castilla-La Mancha (Referencia: SBPLY/21/180501/000228). (113.147,65€)
2022-2025.
- Immunoregulation in the severity of multiple sclerosis: predictive value and therapeutic perspectives.
I.P.: Dr. Diego Clemente López
Financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación a través del Instituto de Salud Carlos III (Referencia: PI21/00302). (196.020 €)
2022-2024.
- Effect of Evobrutinib on Myeloid-derived suppressor cell activity.
I.P.: Dr. Diego Clemente López
Contrato colaborativo con la empresa Merck (308.991 €).
2020-2024.
- Células mieloides supresoras: diana terapéutica endógena para el tratamiento de la esclerosis múltiple
IP: Dr. Diego Clemente López.
Financiado por la Aciturri Aeronáutica, Fundación Galletas Coral, Embutidos y Jamones España e Hijos y Vesuvius Ibérica (16.400 €).
2017-2023.
- Estudio de las células mieloides supresoras como biomarcadores del curso clínico de la esclerosis múltiple y su implicación en estrategias reparadoras de la vaina de mielina dañada.
IP: Dr. Diego Clemente López.
Financiado por la Asociación de Esclerosis Múltiple de Toledo (ADEM-TO), la Asociación Torrijeña de Esclerosis Múltiple (ATORDEM) y la Asociación Española para la Lucha contra la Esclerosis Múltiple (AELEM). (34.198 €)
2018-2023.
Proyectos previos
- Análisis del componente inmuno-regulador de la respuesta inmune periférica y central como biomarcador de severidad del curso clínico en esclerosis múltiple.
IP: Dr. Diego Clemente López
Financiado por Fundación Merck Salud, en la categoría de Investigación Clínica en Esclerosis Múltiple. (30.000 €).
2020-2023.
- Las células mieloides supresoras como bioindicadores de la agresividad del curso clínico y de respuesta al tratamiento en esclerosis múltiple.
IP: Dr. Diego Clemente López.
Financiado por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades a través del Instituto de Salud Carlos III (Referencia: PI18/00357). (255.310 €)
2019-2023.
- Research on Neurodegenerative and Demyelinating Neurological Diseases.
I.P.: Dr. Diego Clemente López
Financiado por Bristol Myers Squibb. (10.000 €)
2021-2022.
- Red Española de Esclerosis Múltiple-REEM.
IP: Dr. Diego Clemente López.
Financiado por el Programa Retics. Ministerio de Economía, Industria y Competitividad a través del Instituto de Salud Carlos III (Referencia: RD16/0015/0019) (112.500 €)
2017-2022.
- Análisis morfo-funcional de las células mieloides supresoras en el sistema nervioso central de pacientes con formas progresivas de la esclerosis múltiple: relación con la agresividad del curso clínico y neuro-reparación.
IP: Dr. Diego Clemente López y Dra. María Cristina Ortega Muñoz
Financiado por Competencia Competitiva por Esclerosis Múltiple España a través de la Red Española de Esclerosis Múltiple (25.000 €)
2019-2020.
- Estudio de las células mieloides supresoras monocíticas en la esclerosis múltiple primariamente progresiva dentro del proyecto coordinado "Estudio de los mecanismos fisiopatológicos que juegan un papel importante en las formas progresivas de la esclerosis múltiple"
IP: Diego Clemente López (coordinadora: Dra. L.M. Villar).
Financiado por Esclerosis Múltiple España a través de Proyecto Intramural competitivo REEM (50.000 €; 7.647,06 € para GNIR).
2018-2019.
- Linking TDP-43 pathology and leptin to Amyotrophic Lateral Sclerosis: Implications of metabolic alterations in the pathogenesis and treatment.
IP: Carmen M. Fernández-Martos.
Financiado por la Consejería de Educación, Cultura y Deportes de la Junta de Comunidades de Castilla-La Mancha (115.500 €)
2018-2020.
- Myeloid-derived suppressor cells and disease aggressiveness: a novel cell therapy to accelerate myelin repair in multiple sclerosis.
IP: Diego Clemente López
Financiado por la Fundación ARSEP, dentro del Special Call for Propossals "Myelin: from lesion to repair". (110.000 €; 50.000 € para GNIR)
2017-2018.
- Las células mieloides supresoras como nuevos biomarcadores de agresividad en la esclerosis múltiple: relación con daño tisular y neuro-reparación.
IP: Diego Clemente López
Financiado por el Ministerio de Economía, Industria y Competitividad a través del Instituto de Salud Carlos III (Referencia: PI15/00963). (98.615 €)
2016-2018.