Interfaces para Neuro-Reparación

Interfaces para Neuro-Reparación

 

Investigadora principal: Dra. Elisa López Dolado. MD, PhD.

E-mail: elopez@sescam.jccm.es

 

Co-investigadora principal: Dra. María Concepción Serrano López-Terradas. PhD (ICMM-CSIC).

E-mail: mc.terradas@csic.es

 

El Laboratorio de Interfaces para Neuro-Reparación (LINER) comenzó su andadura como grupo de investigación independiente en el Hospital Nacional de Parapléjicos en enero de 2017. LINER centra su investigación en el desarrollo de nuevos biomateriales que sirvan de interface con el sistema nervioso central lesionado y puedan representar una alternativa terapéutica para el tratamiento de la lesión medular. Entre los materiales actualmente bajo investigación se encuentra el óxido de grafeno, por sus atractivas propiedades físico-químicas, y los polímeros naturales (e.g. quitosano, gelatina, ácido hialurónico) por su excelente biocompatibilidad. La investigación del grupo incluye el diseño, fabricación, caracterización y funcionalización de los biomateriales, así como el estudio de su biocompatibilidad mediante modelos in vitro con cultivos de células nerviosas y modelos experimentales de lesión medular en rata (in vivo). La formación multidisciplinar de los miembros del equipo ha permitido la creación de un ambiente de trabajo enriquecedor en el que se combina una amplia experiencia en investigación básica (Ciencia de Materiales, Biología Celular y Molecular, Neurociencias, Histología, Anatomía Patológica) con el conocimiento de la práctica clínica diaria en pacientes con lesión medular.

 

Pocos meses después de su creación en 2014, el laboratorio LINER inició una colaboración con el Grupo de Medicina Individualizada y Traslacional en Inflamación y Cáncerdel Departamento de Medicina y Especialidades Médicas de la Universidad de Alcalá (UAH),  con el objetivo de dilucidar las alteraciones del sistema inmune inflamatorio en pacientes con lesión medular crónica, su relevancia patogénica y clínica y posibles modulaciones terapéuticas. Esta colaboración se inició y se mantiene a través de financiación ininterrumpida desde 2014 mediante proyectos FIS.

 

Con fecha 25 de julio de 2017, se creó la Unidad Asociada de I+D+i entre el Hospital Nacional de Parapléjicos y el Instituto de Ciencia de Materiales de Madrid (CSIC) “Diseño y desarrollo de biomateriales para regeneración neural”. A través de esta unidad se mantiene una intensa colaboración científica entre el grupo LINER de este hospital y el grupo de Materiales para Medicina y Biotecnología (MAMBIO) del ICMM-CSIC, al que pertenece la Dra. M. Concepción Serrano. En esta unidad también participan activamente otros laboratorios del hospital como Neurofisiología Experimental y Circuitos Neuronales, Neuroinflamación y Neuroinmuno-Reparación.

 

 

Publicaciones seleccionadas

 

Libros:

 

- Engineering biomaterials for neural applications: Targetting traumatic brain and spinal cord injuries. López-Dolado E and Serrano MC (Editors). Springer-Nature 2022.ISBN: 978-3-030-81400-7.

 

 

Artículos en Investigación Clínica:

 

- Rios-León M et al. (2022) Pediatric health and life domain priorities: A national survey of people with spinal cord injury and their parents and caregivers. Journal of Spinal Cord Medicine, Ahead of Print.

 

- De Los Reyes-Guzmán A et al. (2021) RehabHand: Oriented-tasks serious games for upper limb rehabilitation by using Leap Motion Controller and target population in spinal cord injury. NeuroRehabilitation 48: 365–373.

 

- López-Dolado Eet al. (2020) Lessons learned from the coronavirus disease 2019 (Covid-19) outbreak in a monographic center for spinal cord injury. Spinal Cord 58:517-519.

 

- Rodríguez-Cola Met al. (2020) Clinical features of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in a cohort of patients with disability due to spinal cord injury. Spinal Cord Series and Cases 6: 39.

 

- Calvo Eet al. (2020) Why does COVID-19 affect patients with spinal cord injury milder? A case-control study: Results from two observational cohorts. Journal of Personalized Medicine 10:1-13.

 

 

Artículos en Investigación Traslacional:

 

- Grassner L et al. (2022) A New Score Based on the International Standards for Neurological Classification of Spinal Cord Injury for Integrative Evaluation of Changes in Sensorimotor Functions. Journal of Neurotrauma 39:613-626.

 

- Diaz D, López-Dolado E et al.(2021) Systemic inflammation and the breakdown of intestinal homeostasis are key events in chronic spinal cord injury patients. International Journal of Molecular Science 22:744.

 

 

Artículos en Investigación básica:

 

- Domínguez-Bajo A et al. (2021) Nanostructured gold electrodes promote neural maturation and network connectivity. Biomaterials 279: 121186.

 

- Girão A et al. (2020) 3D Reduced graphene oxide scaffolds with a combinatorial fibrous-porous architecture for neural tissue engineering. ACS Applied Materials and Interfaces 12: 38962 - 38975.

 

- Domínguez-Bajo A et al. (2020) Graphene oxide microfibers promote regenerative responses after chronic implantation in the cervical injured spinal cord. ACS Biomaterials Science and Engineering 6: 2401 - 2414.

 

- Domínguez-Bajo A et al. (2020) Interfacing neurons with nanostructured electrodes modulates synaptic circuit features. Advanced Biosystems 2000117: 1 – 13.

 

- Domínguez-Bajo A et al.(2019) Myelinated axons and functional blood vessels populate mechanically compliant rGO foams in chronic cervical hemisected rats. Biomaterials 192: 461 - 474.

 

- López-Dolado E et al. (2016) Immunomodulatory and angiogenic responses induced by graphene oxide scaffolds in chronic spinal hemisected rats. Biomaterials 99: 72-81.

 

- Hernández-Balaguera E et al.(2016) Obtaining electrical equivalent circuits of biological tissues using the current interruption method, circuit theory and fractional calculus. RSC Advances 6: 22312-22319.

 

- López-Dolado E et al.(2015) Subacute tissue response to 3D graphene oxide scaffolds implanted in the injured rat spinal cord. Advanced Healthcare Materials 4: 1861-1868. Portada posterior invitada.

 

 

Equipo

 

Elisa López Dolado (Doctora en Neurociencia, Universidad Autónoma de Madrid, 2012)

 

María Concepción Serrano López-Terradas (Doctora en Biología, Universidad Complutense de Madrid, 2006)

 

Yasmina Hernández. Técnico Superior de Anatomía Patológica y Citología

 

Mar Atienza. Médico Rehabilitadora

 

Raquel Madroñero. Médico Rehabilitadora

 

Esther Benayas. Estudiante predoctoral visitante (ICMM-CSIC)

 

Julia Martínez. Estudiante predoctoral visitante (ICMM-CSIC)

 

 

 

Líneas de investigación actuales y proyectos en activo

 

1. Proyecto Piezo4Spine: Piezo-driven theramesh: A revolutionary multifaceted actuator to repair the injured spinal cord. Duración: 01/01/2023 – 31/12/2026. Prespuesto total: 3.5 M€. Presupuesto SESCAM: 622 k€. Entidad financiadora: Comisión Europea (Convocatoria Horizon Europe-Path Finder). Coordinadora: M. Concepción Serrano (CSIC). Investigadora Principal equipo SESCAM: Juliana M. Rosa (GNEC-HNP). Investigador Principal LINER: Elisa López-Dolado. El objetivo principal de este proyecto es el diseño y desarrollo de una matriz terapéutica dirigida contra los mecanorreceptores Piezo y los procesos de cicatrización para el tratamiento de la lesión medular.

 

2. Proyecto PID2020-113480RB-I00: Bio-implantes magnéticos inteligentes para regeneración neural: Aplicación a la médula espinal lesionada. Duración: 01/09/2021 – 31/08/2024. Presupuesto: 217.8 k€. Entidad financiadora: MICINN (AEI, Retos de la Sociedad). Investigadores principales: M. Concepción Serrano y Sabino Veintemillas (ICMM-CSIC). El objetivo principal de este proyecto es el diseño, desarrollo y caracterización de bioimplantes basados en hidrogeles magnéticos capaces de promover eficazmente, en combinación con entrenamiento motor,los procesos de reparación neural en la médula espinal lesionada mediando una recuperación funcional significativa.

 

3. Proyecto MARGO: MAxillofacial bone Regeneration by 3D-printed laser-activated Graphene Oxidescaffolds. Duración: 01/06/2020 – 31/12/2023. Presupuesto: 150 k€. Entidad financiadora: JointTransnationalCall - FLAG-ERA 2019, Comisión Europea. Investigador principal: Ceferino López (ICMM-CSIC). Coordinador: Claudio Conti (Universidad de la Sapienza, Roma, Italia). El objetivo principal de este proyecto es el diseño, desarrollo y evaluación in vitro de scaffolds 3D compuestos por polímeros orgánicos y grafeno, activados por láser, para mediar procesos de regeneración del hueso mandibular.

 

 

Proyectos de investigación anteriores

 

1. Proyecto ByAxon: Desarrollo de un bypass activo para la reconexión neural. Duración: 01/01/2017 – 31/12/2020. Presupuesto: ~450 k€. Entidad financiadora: Comisión Europea (Convocatoria FET-OPEN RIA).Investigadores principales: M. Concepción Serrano (CSIC, Líder del paquete de trabajo 3, WP3) y Elisa López (SESCAM). Coordinador: Rodolfo Miranda (IMDEA-Nanociencia). El objetivo principal de este proyecto abordó el diseño y desarrollo de un dispositivo basado en sensores y electrodos fabricados mediante técnicas de nanotecnología de última generación capaz de alcanzar la reconexión neural en la médula espinal lesionada. Para más información, consultad: http://www.byaxon-project.eu/

 

2. Proyecto MAT2016-78857-R: Diseño y desarrollo de un biomaterial 3D bioactivo de óxido de grafeno funcionalizado para el tratamiento de la lesión medular. Duración: 30/12/2016 – 31/12/2020. Presupuesto: 121 k€. Entidad financiadora: MINECO (AEI, Retos de la Sociedad, Eje A).Investigadora principal: M. Concepción Serrano. El objetivo principal de este proyecto abordó el diseño y desarrollo de un biomaterial 3D bioactivo basado en óxido de grafeno que, en combinación con una terapia activa de entrenamiento motor, fuera capaz de promover eficazmente los procesos de reparación neural en la médula espinal lesionada mediando una recuperación funcional significativa.

 

3. Proyecto CP13/00060: Desarrollo de estructuras 3D basadas en grafeno y biofuncionalizadas para lareparación de sistema nervioso central. Duración: 01/01/2014 – 31/12/2016. Presupuesto: 322.5 k€ (Salario IP + proyecto de investigación). Entidad financiadora: Instituto de Salud Carlos III (MICINN). Investigadora principal: M. Concepción Serrano. El objetivo principal de este proyecto abordó el diseño y desarrollo de un biomaterial 3D basado en óxido de grafeno capaz de promover eficazmente los procesos de reparación neural en la médula espinal lesionada.

 

 

Hallazgos científicos más recientes y prometedores

 

La actividad investigadora de LINER se inició en enero de 2014, con el proyecto asociado al contrato Miguel Servet I de la Dra. Serrano, centrado en el estudio de materiales basados en grafeno para la reparación de la médula espinal lesionada. Nuestro laboratorio ha sido pionero en explorar la respuesta tisular al implante de un scaffold 3D poroso exclusivamente compuesto por óxido de grafeno reducido, tanto en la fase subaguda como crónica temprana y tardía. Estos scaffolds se caracterizan por presentar una estructura flexible (módulo de Young: ~1 kPa), con una porosidad del ~80 % y un tamaño promedio de poro de 150–180 μm de longitud. Estudios preliminares in vitro con células progenitoras neurales de embriones de rata han evidenciado una buena biocompatibilidad, con formación de densos cultivos altamente intrincados y compuestos tanto por neuronas como por células gliales (14 días).

 

Tras la implantación de estas estructuras en un modelo de hemisección cervical (C6) en rata, la respuesta tisular en la zona lesionada se caracteriza principalmente por: 1) Incremento de la estabilidad mecánica de la lesión mediante el relleno de la cavidad con el scaffold y la completa infiltración de éste por células y moléculas de matriz extracelular (principalmente colágeno) que favorecen el sellado del área de lesión sin provocar formación significativa de cicatriz fibroglial (estabilización); 2) Colonización de la zona de lesión por poblaciones de macrófagos, cuyo número se reduce con la cronicidad de la lesión, siendo evidente la presencia de fenotipos pro-reparadores M2 (Arginasa I+ y/o CD163+) en contacto con el scaffold (inmunomodulación); 3) Aparición de nuevos vasos sanguíneos maduros (laminina+, RECA-1+ y SMI-71+) y funcionales infiltrando la totalidad de la estructura 3D del scaffold (angiogénesis) y 4) Existencia de axones excitatorios(neurofilamento+,tubulina βIII+ y vGlut2+) de nueva formación en la proximidad de los vasos sanguíneos dentro del scaffold (crecimiento axonal). Además, mediante técnicas de imagen por resonancia magnética hemos demostrado la reducción del número y extensión total de áreas de daño perilesional. Finalmente, mediante microscopía de fuerza atómica, hemos confirmado que estos biomateriales no promueven daño mecánico en la hemimédula contralateral.

 

 

Colaboraciones científicas

 

- Prof. María Teresa Portolés, Universidad Complutense de Madrid (España)

- Prof. María del Puerto Morales y Dr. Sabino Veintemillas, Instituto de Ciencia de Materiales de Madrid (España)

- Prof. Paula Marques, Universidad de Aveiro (Portugal)

- Prof. Guillermo Ameer, Universidad de Northwestern, Chicago (Estados Unidos)

- Prof. Melchor Álvarez de Mon, Universidad de Alcalá de Henares, Madrid (España)

- Dr. Diego Clemente, Hospital Nacional de Parapléjicos, Toledo (España)

- Dr. Juan de los Reyes Aguilar y Dra. Juliana R. Martins, Hospital Nacional de Parapléjicos, Toledo (España)

- Dra. Anne des Rieux, Universidad Católica de Lovaina, Bruselas (Bélgica)

- Prof. Lino Ferreira, Biocant, Universidad de Coimbra, Cantanhede (Portugal)

- Prof. Julio Camarero and Dra. Teresa González, IMDEA-Nanociencia, Madrid (España)

- Prof. José Luis Polo Sanz y Raúl Martín, Universidad de Castilla la Mancha, Toledo (España)

 

 

Tesis doctorales del grupo

 

- Juan Miguel Talavera Mosquera, “Modelos de atención sanitaria en la lesión medular espinal pediátrica y del adolescente”, 20/07/2021, Sobresaliente cum laude.

 

- Ana Domínguez Bajo, “Diseño y desarrollo de biomateriales para la reparación de la médula espinal lesionada”, 21/12/2020, Mención internacional, Sobresaliente cum laude.

 

- Enrique Hernández Balaguera, "Caracterización del comportamiento eléctrico pasivo de tejidos excitables y no excitables de roedor utilizando la técnica de interrupción de corriente y medidas de impedancia", 18/06/2019, Sobresaliente.

 

 

 

Personal egresado

 

- Dra. Ana Domínguez Bajo, Universidad Católica de Lovaina, Bruselas (Bélgica)

 

- Ankor González Mayorga, Complejo Hospitalario de Navarra (España)

 

- André Girão. Estudiante predoctoral visitante (Universidad de Aveiro, Portugal)