Neurología molecular

Neurología molecular

 

Investigador principal: Dr. Francisco Javier Rodríguez

E-mail: fjrodriguez@sescam.jccm.es

 

El Grupo de Neurología Molecular (GNM) se fundó en 2004 con el objetivo de identificar nuevas dianas terapéuticas y desarrollar terapias combinadas para inducir neuroprotección y promover reparación neural. Esta amplia aproximación experimental abarca desde sus aspectos más moleculares hasta su correlación funcional e histológica en modelos animales clínicamente relevantes de lesión o afectación del sistema nervioso.
 

Nuestro principal hallazgo ha sido la descripción por primera vez de la expresión de la mayoría de miembros de la familia de proteínas Wnt en la médula espinal adulta y su implicación en la respuesta a lesión traumática o neurodegeneración, intentando que los resultados obtenidos en modelos de experimentación animales tengan un correlato y con ello potencial relevancia terapéutica en muestras obtenidas a partir de donantes humanos sanos y patológicos. Nuestro actual interés persigue la identificación de dianas Wnt para el desarrollo de estrategias terapéuticas basadas en ingeniería de proteínas y biomateriales recombinantes, que permitan efectos biológicos específicos y versatilidad en las vías de administración para lesiones de médula espinal y Esclerosis Lateral Amiotrófica.
 

El GNM también ha contribuido al campo de la terapia celular con la descripción de una fuente novel de células madre autólogas en las leptomeninges de la médula espinal adulta, y generado una prueba de concepto y eficacia de transplantes de células mesenquimales de adiposo humanas en lesiones agudas de médula espinal.
 

El GNM cuenta actualmente con 2 proyectos de investigación financiados para el periodo 2023-2027 por la Agencia Estatal de Investigación y la Agencia de Investigación e Innovación de Castilla-La Mancha, y una trayectoria consolidada en el campo de la Reparación Neural.

 

 

Publicaciones seleccionadas

 

1. González-Fernández C&, González P, Maqueda A, Pérez V, Rodríguez FJ& (& Co-Corresponding authors). Enhancing motor functional recovery in spinal cord injury through pharmacological inhibition of Dickkopf-1 with BHQ880 antibody. Biomed Pharmacother (2024), Jul;176:116792.

 

2. González P&, González-Fernández C, Maqueda A, Pérez V, Escalera-Anzola S, Rodríguez de Lope A, Arias FJ, Girotti A, Rodríguez FJ& (& Co-Corresponding authors). Silk-Elastin-like Polymers for Acute Intraparenchymal Treatment of the Traumatically Injured Spinal Cord: A First Systematic Experimental Approach. Pharmaceutics (2022), 14(12):2713.

 

3. González P&, González-Fernández C, Javier Rodríguez F& (& Co-Corresponding authors). Effects of Wnt5a overexpression in spinal cord injury. J Cell Mol Med (2021), 25(11):5150-5163.

 

4. Mendibil X*, Gonzalez-Perez* F, Bazán X, Diez-Ahedo R, Quintana I, Rodríguez FJ, Basnett P, Nigmatullin R, Lukasiewicz B, Roy I, Taylor C, Glen A, Claeyssens F, Haycock J, Schaafsma W, González E, Castro B, Duffy P, Merino S. “A bioresorbable and mechanically optimized nerve guidance conduit based on a naturally derived medium chain length polyhydroxyalkanoate and poly(ε-caprolactone) blend”. (* Co-first authors). ACS Biomaterials Science & Engineering (2021), 7(2):672-68.

 

5. González P&, González-Fernandez C, Campos-Martín Y, Mollejo M, Carballosa-Gautam M, Marcillo A, Norenberg M, Rodríguez FJ& (& Co-Corresponding authors). Frizzled 1 and Wnt1 as new potential therapeutic targets in the traumatically injured spinal cord. Cell Mol Life Sci (2020), 77(22):4631-4662.

 

6. González P&, González-Fernández C, Rodríguez FJ& (& Co-Corresponding authors). Spatio-temporal and cellular expression pattern of PTK7 in the healthy rat and human spinal cord and after traumatic spinal cord injury in the rat. Cell Mol Neurobiol (2020), 40(7):1087-1103. 

 

7. González-Fernández C&, González P, Rodríguez FJ& (& Co-Corresponding authors). New insights into Wnt signaling alterations in amyotrophic lateral sclerosis: a potential therapeutic target? Neural Regen Res (2020), 15(9):1580-1589.

 

8. Maqueda A&, Rodríguez FJ& (& Co-Corresponding authors). Efficacy of human HC016 cell grafts in tissue preservation and functional recovery in a rat model of acute spinal cord injury. J Tissue Eng Regen Med (2020), 14(2):319-333.

 

9. González-Fernandez C, González P, Andrés-Benito P, Ferrer I, Rodríguez FJ. Wnt signaling alterations in the human spinal cord of amyotrophic lateral sclerosis cases: spotlight on Fz2, Fz5 and Wnt5a. Mol Neurobiol (2019), 56(10):6777-6791.

 

10. Duffy P , McMahon S, Wang X, Keaveney S, O'Cearbhaill ED, Quintana I, Rodríguez FJ, Wang W. Synthetic bioresorbable poly-α-hydroxyesters as peripheral nerve guidance conduits; a review of material properties, design strategies and their efficacy to date. Biomater Sci (2019), 7(12):4912-4943.

 

11. Dolci S, Pino A, Berton V, Gonzalez P, Braga A, Fumagalli M, Bonfanti E, Malpeli G, Pari F, Zorzin S, Amoroso C, Moscon D, Rodriguez FJ, Fumagalli G, Bifari F, Decimo I. High yield of adult oligodendrocytes lineage cells obtained from meningeal biopsy. Frontiers in Pharmacology (2017); 8:703.

 

12. González Fernández C, Arévalo Martín A, Paniagua Torija B, Ferrer I, Rodríguez FJ&, García Ovejero D&. (& Co-Corresponding Authors). Wnts are expressed in the ependymal region of the adult spinal cord. Molecular Neurobiology (2017); 54(8):6342.

 

13. González P, Rodríguez FJ. Analysis of the expression of the Wnt family of proteins and its modulatory role on cytokine expression in non-activated and activated astroglial cells. Neuroscience Research (2017); 114- 16-29.

 

14. González Fernández C, Mancuso R, del Valle J, Navarro X, Rodríguez FJ. Wnt Signaling Alteration in the spinal cord of Amyotrophic Lateral Sclerosis Transgenic Mice: Special Focus on Frizzled-5 Cellular Expression Pattern. PLoS One (2016); 11-5: e0155867.

 

15. González-Fernández C, Fernández-Martos CM, Arenas E, Rodríguez FJ. Wnts are expressed in the spinal cord of adult mice and are differentially induced after injury. J Neurotrauma (2014); 31(6): 565.

 

16. González P, Fernández-Martos CM, Rodríguez FJ. The Ryk Receptor Is Expressed in Glial and Fibronectin-Expressing Cells after Spinal Cord Injury. J Neurotrauma (2013); 30(10): 806-817.

 

17. González P, Fernández-Martos CM, González-Fernández C, Arenas E, Rodríguez FJ. Spatio-Temporal Expression Pattern of Frizzled Receptors after Contusive Spinal Cord Injury in Adult Rats. PLoS One (2012); 7(12): e50793.

 

18. Fernández-Martos CM, González P, Rodríguez FJ. Acute Leptin Treatment Enhances Functional Recovery after Spinal Cord Injury. PLoS One (2012); 7(4): e35594.

 

19. Fernandez-Martos CM, Gonzalez-Fernandez C, Gonzalez P, Maqueda A, Arenas A, Rodriguez FJ. Differential expression of Wnts after Spinal Cord Contusion Injury in adult rats. PLoS One (2011); 6 (11): e27000.

 

20. Decimo I; Bifari F, Rodríguez FJ, Malpeli G, Dolci S, Lavarini V, Vázquez S, Sciancalepore M, Montalbano A, Berton V, Krampera M, Fumagalli G. Nestin- and DCX-Positive Cells Reside in Adult Spinal Cord Meninges and Participate to Injury-Induced Parenchymal Reaction. Stem Cells (2011); 29(12): 2062-2076.

 

 

Equipo

 

• F. Javier Rodríguez (Dr. en Ciencias Biológicas, Universidad Autónoma de Barcelona, 1999).
• Pau H. González (Dr. en Ciencias Biológicas, Universidad Autónoma de Barcelona, 2009).
• Alfredo Maqueda Fernández (Dr. en Ciencias Biológicas, Universidad Autónoma de Madrid, 2007).
• Virginia Pérez Jort (Lab Manager, Licenciada en Biología).

 

 

Colaboraciones externas en activo

 

1- Dr. F. Javier Arias y Dra. A. Girotti. Grupo BIOFORGE. Universidad de Valladolid (España).

 

2- Dr. Ángel Arévalo y Dr. Daniel García Ovejero. Grupo de Neuroinflamación. Hospital Nacional de Parapléjicos (España).

 

3- Dr. Óscar Gómez Torres. Facultad de Ciencias del Medio Ambiente y Bioquímica. Universidad de Castilla-La Mancha (España).

 

 

Líneas de investigación

 

1. Desarrollo de terapias farmacológicas: Evaluación en modelos “in vitro” y animales de daño neural de fármacos usados habitualmente en clínica, como la leptina, cuya administración única o combinada promueva la neuroprotección y la regeneración axonal/tisular.

 

2. Generación de terapias celulares: Desarrollo de nuevos protocolos para aislar, expandir e instruir transplantes celulares obtenidos a partir de tejidos autólogos y fácilmente accesibles, con capacidad para promover neuroprotección, inmunomodulación positiva, regeneración axonal y/o sustitución celular (neuronas y oligodendrocitos).

 

3. Búsqueda de nuevas dianas terapéuticas: Caracterización de nuevos factores relevantes para la patofisiología de la lesión medular mediante técnicas de PCR cuantitativa, proteómica e inmunohistoquímica. Es este apartado nuestro principal interés está centrado en la familia de proteínas Wnt.

 

4. Desarrollo de nuevos biomateriales nanoestructurados y funcionalizados para promover neuroprotección, regeneración axonal y reparación tisular. En este apartado nuestro interés está centrado en biopolímeros basados en Recombinámeros Tipo Elastina.

 

 

Proyectos en curso

 

1. SCI-WINNER: Desarrollo de una terapia clínicamente relevante pata la lesión de médula espinal basada en el anticuerpo BHQ880 y la modulación canónica de Wnt con polímeros tipo Elastina. Financiación: Ministerio de Ciencia e Innovación (PID22-1373260B-C21).
Evidencias experimentales aportan un soporte sólido a la hipótesis de que la potenciación de la vía de señalización canónica Wnt, mediante la administración exógena de ligandos Wnt canónicos o el bloqueo de sus inhibidores, permitirá reducir el daño secundario y promover la recuperación funcional a través de: 1) Neuroprotección; 2) Reducir la infiltración de células inflamatorias hematógenas; 3) Restaurar la barrera hematomedular (BHM) y con ello la homeostasis; 4) Resolución de la inflamación vía promoción de un fenotipo M2 facilitador de la reparación tisular; 5) Recuperación funcional por formación de nuevas sinapsis y remielinización.
Nuestros resultados han permitido identificar el eje Wnt1/Frizzled1 y el inhibidor canónico Dkk1 como potenciales dianas terapéuticas durante la fase aguda de la lesión medular. Sin embargo, las terapias Wnt se hallan limitadas por su corta vida media y riesgo intrínseco para inducir carcinogénesis cuando se administran sistémicamente. En consecuencia, se plantea el uso combinado de hidrogeles desarrollados por el Grupo “Smart Devices for Nanomedicine” (Univ. Valladolid), basados en Recombinámeros Tipo Elastina (ELR) diseñados para ser inyectados en tejidos blandos, con propiedades neuroprotectoras y regenerativas, y modificables genéticamente para incrementar la vida media y controlar la liberación de moléculas como las proteínas Wnt.
El objetivo final es el desarrollo de una terapia con potencial clínico basada en la administración, única e intraparénquima a las 24 horas post-lesión durante la cirugía de descompresión, de un hidrogel ELR que contenga moléculas con capacidad para activar la vía Wnt canónica o inhibir Dkk1.
La terapia propuesta persigue un potente efecto neuroprotector, restaurador de la BHM y una respuesta inflamatoria resolutiva en las primeras semanas post-lesión, que facilite la reparación tanto tisular como funcional durante los estadios subagudo e intermedio post-lesión promovida por el hidrogel ELR inyectado en el epicentro de la médula espinal dañada.

 

2. MED-INMUNOPROTHECT: Lesión Medular Aguda: Inmunomodulación y Neuroprotección mediante un Hidrogel de Recombinámeros de Elastina, Células Mesenquimales de Tejido Adiposo y TGFb. Financiación: Agencia de Investigación e Innovación de Castilla-La Mancha (INNOCAM).
Tras Lesión Medular (LM), se induce una respuesta inflamatoria innata y tisular similar a la de otros tejidos con capacidad de regenerarse. Sin embargo, un compromiso prolongado en el tiempo de la barrera hematomedular (BHM), la formación de una cicatriz glial temprana insuficiente y la inducción de una respuesta pro-inflamatoria exacerbada, deriva en una respuesta inflamatoria crónica y en una expansión del daño secundario, el cual es responsable de la mayor parte de las secuelas funcionales derivadas de la LM. En este sentido, la expresión descompensada de algunos factores anti-inflamatorios, como el Factor de Crecimiento de Transformación Beta 1 (TGFβ1), evita la adquisición de fenotipos anti-inflamatorios por parte de las células de microglia/macrófagos (M2) y linfocitos (Th2/T-Reg), necesaria para promover un estadio resolutivo de la inflamación y la reparación de la médula espinal. El resultado final es la formación de una cavidad quística rodeada de una cicatriz glial considerada limitante de la regeneración axonal. Sin embargo, estudios recientes indican que la formación de la cicatriz glial no es inhibitoria y que es necesaria junto con estímulos pro-regenerativos para la reparación del tejido lesionado y la formación de nuevas conexiones funcionales. 
El proyecto propone que la administración intraparénquima y única en las primeras 48 horas post-lesión, de una terapia con capacidad para promover un restablecimiento rápido de la BHM, la formación de una cicatriz glial rápida y la inducción de una respuesta inflamatoria resolutiva, permitiría reducir el daño neural y promover una reparación funcional.
Para ello proponemos el uso de un hidrogel desarrollado por el Grupo “Smart Devices for Nanomedicine” de la Universidad de Valladolid (SDN-UVA), que está compuesto por Recombinámeros de Elastina (ELR) y la proteína de la seda (soporte estructural), secuencias RGD de la fibronectina (neuroprotector, anti-fibrótico, promotor de adhesión y migración celular), y un péptido biomimético de TGFβ1 (potente actividad anti-inflamatoria). El objetivo es administrar este hidrogel junto con trasplantes de células mesenquimales de tejido adiposo (neuroprotector, anti-fibrótico, anti-inflamatorio, promotor de regeneración axonal y remielinización).